מהו CAR-T (תא T Receptor Antigen Chimeric)?
ראשית, בואו נסתכל על מערכת החיסון האנושית.
מערכת החיסון מורכבת מרשת של תאים, רקמות ואיברים הפועלים יחד כדי להגן על הגוף.אחד התאים החשובים המעורבים הם תאי דם לבנים, הנקראים גם לויקוציטים, המגיעים בשני סוגים בסיסיים המשלבים חיפוש והרס של אורגניזמים או חומרים הגורמים למחלות.
שני הסוגים הבסיסיים של לויקוציטים הם:
Ø פגוציטים, תאים לועסים אורגניזמים פולשים
Ø לימפוציטים, תאים המאפשרים לגוף לזכור ולזהות פולשים קודמים ולעזור לגוף להרוס אותם
מספר תאים שונים נחשבים לפגוציטים.הסוג הנפוץ ביותר הוא נויטרופיל, הנלחם בעיקר בחיידקים.אם הרופאים מודאגים מזיהום חיידקי, הם עשויים להזמין בדיקת דם כדי לראות אם למטופל יש מספר מוגבר של נויטרופילים שנגרמו על ידי הזיהום.לסוגים אחרים של פגוציטים יש תפקידים משלהם לוודא שהגוף מגיב כראוי לסוג מסוים של פולשים.
שני סוגי הלימפוציטים הם לימפוציטים B ולימפוציטים T.לימפוציטים מתחילים במח העצם או נשארים שם ומתבגרים לתאי B, או שהם עוזבים לבלוטת התימוס, שם הם מבשילים לתאי T.לימפוציטים B ולימפוציטים T יש תפקידים נפרדים: לימפוציטים B הם כמו מערכת המודיעין הצבאית של הגוף, מחפשים את המטרות שלהם ושולחים הגנות לנעול עליהם.תאי T הם כמו החיילים, הורסים את הפולשים שמערכת המודיעין זיהתה.
מערכת החיסון מורכבת מרשת של תאים, רקמות ואיברים הפועלים יחד כדי להגן על הגוף.אחד התאים החשובים המעורבים הם תאי דם לבנים, הנקראים גם לויקוציטים, המגיעים בשני סוגים בסיסיים המשלבים חיפוש והרס של אורגניזמים או חומרים הגורמים למחלות.
שני הסוגים הבסיסיים של לויקוציטים הם:
Ø פגוציטים, תאים לועסים אורגניזמים פולשים
Ø לימפוציטים, תאים המאפשרים לגוף לזכור ולזהות פולשים קודמים ולעזור לגוף להרוס אותם
מספר תאים שונים נחשבים לפגוציטים.הסוג הנפוץ ביותר הוא נויטרופיל, הנלחם בעיקר בחיידקים.אם הרופאים מודאגים מזיהום חיידקי, הם עשויים להזמין בדיקת דם כדי לראות אם למטופל יש מספר מוגבר של נויטרופילים שנגרמו על ידי הזיהום.לסוגים אחרים של פגוציטים יש תפקידים משלהם לוודא שהגוף מגיב כראוי לסוג מסוים של פולשים.
שני סוגי הלימפוציטים הם לימפוציטים B ולימפוציטים T.לימפוציטים מתחילים במח העצם או נשארים שם ומתבגרים לתאי B, או שהם עוזבים לבלוטת התימוס, שם הם מבשילים לתאי T.לימפוציטים B ולימפוציטים T יש תפקידים נפרדים: לימפוציטים B הם כמו מערכת המודיעין הצבאית של הגוף, מחפשים את המטרות שלהם ושולחים הגנות לנעול עליהם.תאי T הם כמו החיילים, הורסים את הפולשים שמערכת המודיעין זיהתה.
טכנולוגיית תאי T של קולטן אנטיגן כימרי (CAR): היא סוג של אימונותרפיה תאית מאמצת (ACI).תאי T של המטופל מבטאים CAR באמצעות טכנולוגיית שחזור גנטי, אשר הופכת את תאי ה-T המשפיעים לממוקדים, קטלניים ומתמשכים יותר מתאי חיסון קונבנציונליים, ויכולים להתגבר על מיקרו-סביבה מקומית מדכאת חיסונית של הגידול ולשבור את הסבילות החיסונית של המארח.זהו טיפול ספציפי נגד תאים חיסוניים נגד גידולים.
העיקרון של CART הוא להוציא את "הגרסה הרגילה" של תאי ה-T החיסונית של המטופל עצמו ולהמשיך בהנדסת גנים, להרכיב במבחנה למטרות ספציפיות לגידולים של "קולטן אנטיגן כימרי (CAR)" של נשק אנטי-אישי גדול, ולאחר מכן להחדיר את השינויים. תאי T בחזרה לגופו של המטופל, קולטני תאים שהשתנו חדשים יהיו כמו התקנת מערכת מכ"ם, המסוגלת להנחות את תאי ה-T לאתר ולהרוס תאים סרטניים.
היתרון של CART ב-BPIH
בשל ההבדלים במבנה של תחום האותות התוך תאי, CAR פיתחה ארבעה דורות.אנו משתמשים ב-CART מהדור האחרון.
1רחובדור: היה רק מרכיב אות תוך תאי אחד והשפעת עיכוב הגידול הייתה גרועה.
2ndדור: נוספה מולקולה מעוררת שיתוף על בסיס הדור הראשון, ושיפור היכולת של תאי T להרוג גידולים.
3rdדור: בהתבסס על הדור השני של CAR, יכולתם של תאי T לעכב את התפשטות הגידול ולקדם אפופטוזיס השתפרה משמעותית.
4thדור: תאי CAR-T יכולים להיות מעורבים בפינוי אוכלוסיית תאי הגידול על ידי הפעלת גורם השעתוק במורד הזרם NFAT כדי לגרום לאינטרלוקין-12 לאחר ש-CAR מזהה את אנטיגן המטרה.
הליך טיפול
1) בידוד תאי דם לבנים: תאי T של החולה מבודדים מהדם ההיקפי;
2) הפעלת תאי T: חרוזים מגנטיים (תאים דנדריטים מלאכותיים) המצופים בנוגדנים משמשים להפעלת תאי T;
טרנספקציה: תאי T מהונדסים גנטית לבטא CAR במבחנה.
3) הגברה: תאי T מהונדסים גנטית מוגברים במבחנה.
4) כימותרפיה: החולה מטופל מראש בכימותרפיה לפני הזרקת תאי T מחדש;
5) עירוי מחדש: תאי T מהונדסים גנטית מחדירים חזרה למטופל.
יתרונות:
1)תאי CAR T ממוקדים מאוד ויכולים להרוג תאי גידול עם סגוליות אנטיגן בצורה יעילה יותר.
2)טיפול בתאי CAR-T דורש פחות זמן.CAR T דורש את פרק הזמן הקצר ביותר להתרבות תאי T מכיוון שהוא דורש פחות תאים תחת אותה אפקט טיפול.ניתן לקצר את מחזור התרבית במבחנה לשבועיים, מה שהפחית במידה רבה את זמן ההמתנה.
3)CAR יכול לזהות לא רק אנטיגנים פפטידים, אלא גם אנטיגנים של סוכר ושומנים, מה שמרחיב את טווח היעד של אנטיגנים של הגידול.טיפול ב-CAR T אינו מוגבל גם על ידי אנטיגנים חלבוניים של תאי גידול.CAR T יכול להשתמש באנטיגנים שאינם חלבוניים של סוכר וליפידים של תאי גידול כדי לזהות אנטיגנים במספר ממדים.
4)ל-CAR-T יש יכולת שחזור מסוימת של ספקטרום רחב.מכיוון שאתרים מסוימים מתבטאים במספר תאי גידול, כגון EGFR, ניתן להשתמש בגן CAR לאנטיגן זה באופן נרחב לאחר בנייתו.
5)לתאי CAR T יש תפקוד זיכרון חיסוני ויכולים לשרוד בגוף לאורך זמן.יש לזה משמעות קלינית גדולה למנוע הישנות הגידול.