סרטן הלבלב הוא אחד הגידולים הקטלניים ביותר בעולם עם פרוגנוזה גרועה. לכן, יש צורך במודל חיזוי מדויק כדי לזהות חולים בסיכון גבוה לסרטן הלבלב, להתאים את הטיפול ולשפר את הפרוגנוזה של חולים אלה.
השגנו נתוני RNAseq של אדנוקרצינומה של הלבלב (PAAD) מאטלס הגנום הסרטני (TCGA) ממסד הנתונים Xena של UCSC, זיהינו lncRNAs הקשורים למערכת החיסון (irlncRNAs) באמצעות ניתוח קורלציה, וזיהינו הבדלים בין TCGA לרקמות אדנוקרצינומה תקינות של הלבלב. DEirlncRNA) מ-TCGA וביטוי רקמת גנוטיפ (GTEx) של רקמת הלבלב. בוצעו ניתוחי רגרסיה חד-משתניים ורגרסיה לאסו נוספים כדי לבנות מודלים של חתימה פרוגנוסטית. לאחר מכן חישבנו את השטח מתחת לעקומה וקבענו את ערך הסף האופטימלי לזיהוי חולים עם אדנוקרצינומה של הלבלב בסיכון גבוה ונמוך. במטרה להשוות מאפיינים קליניים, חדירת תאי חיסון, מיקרו-סביבה מדכאת חיסון ועמידות לכימותרפיה בחולים עם סרטן לבלב בסיכון גבוה ונמוך.
זיהינו 20 זוגות DEirlncRNA וקיבצנו חולים לפי ערך הסף האופטימלי. הראינו כי מודל החתימה הפרוגנוסטית שלנו בעל ביצועים משמעותיים בניבוי הפרוגנוזה של חולים עם PAAD. ערך ה-AUC של עקומת ROC הוא 0.905 לתחזית לשנה אחת, 0.942 לתחזית לשנתיים ו-0.966 לתחזית לשלוש שנים. חולים בסיכון גבוה היו בעלי שיעורי הישרדות נמוכים יותר ומאפיינים קליניים גרועים יותר. כמו כן, הראינו כי חולים בסיכון גבוה סובלים מדיכוי חיסוני ועשויים לפתח עמידות לאימונותרפיה. הערכה של תרופות אנטי-סרטניות כגון פקליטקסל, סורפניב וארלוטיניב המבוססת על כלי חיזוי חישוביים עשויה להתאים לחולים בסיכון גבוה עם PAAD.
בסך הכל, המחקר שלנו ביסס מודל סיכון פרוגנוסטי חדש המבוסס על RNA מזווג irlncRNA, אשר הראה ערך פרוגנוסטי מבטיח בחולים עם סרטן הלבלב. מודל הסיכון הפרוגנוסטי שלנו עשוי לסייע בהבחנה בין חולים עם PAAD המתאימים לטיפול תרופתי.
סרטן הלבלב הוא גידול ממאיר עם שיעור הישרדות נמוך של חמש שנים ודרגה גבוהה. בזמן האבחון, רוב החולים כבר נמצאים בשלבים מתקדמים. בהקשר של מגפת הקורונה, רופאים ואחיות נמצאים תחת לחץ עצום בעת טיפול בחולים עם סרטן הלבלב, ומשפחות החולים מתמודדות גם הן עם לחצים מרובים בעת קבלת החלטות טיפול [1, 2]. למרות שחלו התקדמות רבה בטיפול ב-DOADs, כגון טיפול ניאו-אדג'ובנטי, כריתה כירורגית, טיפול בקרינה, כימותרפיה, טיפול מולקולרי ממוקד ומעכבי נקודות בקרה חיסוניות (ICIs), רק כ-9% מהחולים שורדים חמש שנים לאחר האבחון [3], 4]. מכיוון שהתסמינים המוקדמים של אדנוקרצינומה של הלבלב אינם טיפוסיים, חולים מאובחנים בדרך כלל עם גרורות בשלב מתקדם [5]. לכן, עבור מטופל נתון, טיפול מקיף ומותאם אישית חייב לשקול את היתרונות והחסרונות של כל אפשרויות הטיפול, לא רק כדי להאריך את ההישרדות, אלא גם כדי לשפר את איכות החיים [6]. לכן, מודל חיזוי יעיל נחוץ כדי להעריך במדויק את הפרוגנוזה של המטופל [7]. לפיכך, ניתן לבחור טיפול מתאים כדי לאזן בין הישרדות ואיכות חייהם של חולים עם PAAD.
הפרוגנוזה הגרועה של סרטן הלבלב (PAAD) נובעת בעיקר מעמידות לתרופות כימותרפיות. בשנים האחרונות, נעשה שימוש נרחב במעכבי נקודות בקרה חיסוניות (ICIs) לטיפול בגידולים מוצקים [8]. עם זאת, השימוש ב-ICIs בסרטן הלבלב לעיתים רחוקות מצליח [9]. לכן, חשוב לזהות חולים שעשויים להפיק תועלת מטיפול ICI.
RNA ארוך שאינו מקודד (lncRNA) הוא סוג של RNA שאינו מקודד עם תמלילים של >200 נוקלאוטידים. LncRNA נפוצים ומהווים כ-80% מהתמלול האנושי [10]. גוף מחקרים גדול הראה שמודלים פרוגנוסטיים מבוססי lncRNA יכולים לחזות ביעילות את הפרוגנוזה של המטופל [11, 12]. לדוגמה, זוהו 18 lncRNA הקשורים לאוטופגיה כיוצרים חתימות פרוגנוסטיות בסרטן השד [13]. שישה lncRNA נוספים הקשורים למערכת החיסון שימשו לקביעת המאפיינים הפרוגנוסטיים של גליומה [14].
בסרטן הלבלב, מספר מחקרים קבעו חתימות מבוססות lncRNA כדי לחזות פרוגנוזה של חולים. באדנוקרצינומה של הלבלב נקבעה חתימת 3-lncRNA עם שטח מתחת לעקומת ROC (AUC) של 0.742 בלבד והישרדות כוללת (OS) של 3 שנים [15]. בנוסף, ערכי ביטוי lncRNA משתנים בין גנומים שונים, פורמטי נתונים שונים וחולים שונים, וביצועי מודל החיזוי אינם יציבים. לכן, אנו משתמשים באלגוריתם מידול חדשני, זיווג ואיטרציה, כדי לייצר חתימות lncRNA (irlncRNA) הקשורות לחסינות וליצור מודל חיזוי מדויק ויציב יותר [8].
נתוני RNAseq מנורמלים (FPKM) ונתוני ביטוי קליני של TCGA וביטוי רקמת גנוטיפ (GTEx) בסרטן הלבלב התקבלו ממסד הנתונים XENA של UCSC (https://xenabrowser.net/datapages/). קבצי GTF התקבלו ממסד הנתונים Ensembl (http://asia.ensembl.org) ושימשו לחילוץ פרופילי ביטוי של lncRNA מ-RNAseq. הורדנו גנים הקשורים לחסינות ממסד הנתונים ImmPort (http://www.immport.org) וזיהינו lncRNA הקשורים לחסינות (irlncRNAs) באמצעות ניתוח קורלציה (p < 0.001, r > 0.4). זיהוי של irlncRNAs המתבטאים באופן דיפרנציאלי (DEirlncRNAs) על ידי הכלאת irlncRNAs ו-lncRNA המתבטאים באופן דיפרנציאלי שהתקבלו ממסד הנתונים GEPIA2 (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) בקבוצת TCGA-PAAD (|logFC| > 1 ו-FDR) <0.05).
שיטה זו דווחה בעבר [8]. באופן ספציפי, אנו בונים את X כדי להחליף את זוג ה-lncRNA A וה-lncRNA B. כאשר ערך הביטוי של lncRNA A גבוה מערך הביטוי של lncRNA B, X מוגדר כ-1, אחרת X מוגדר כ-0. לכן, אנו יכולים לקבל מטריצה של 0 או -1. הציר האנכי של המטריצה מייצג כל דגימה, והציר האופקי מייצג כל זוג DEirlncRNA עם ערך של 0 או 1.
ניתוח רגרסיה חד-משתני ולאחריו רגרסיה לַאסוֹ שימש לסינון זוגות DEirlncRNA פרוגנוסטיים. ניתוח רגרסיית הַאסוֹ השתמש באימות צולב פי 10 שחזר על עצמו 1000 פעמים (p < 0.05), עם 1000 גירויים אקראיים בכל ריצה. כאשר התדירות של כל זוג DEirlncRNA עלתה על 100 פעמים ב-1000 מחזורים, נבחרו זוגות DEirlncRNA לבניית מודל סיכון פרוגנוסטי. לאחר מכן השתמשנו בעקומת AUC כדי למצוא את ערך הסף האופטימלי לסיווג חולי PAAD לקבוצות בסיכון גבוה ונמוך. ערך ה-AUC של כל מודל חושב גם הוא והוצג כעקומה. אם העקומה מגיעה לנקודה הגבוהה ביותר המציינת את ערך ה-AUC המקסימלי, תהליך החישוב נעצר והמודל נחשב למועמד הטוב ביותר. נבנו מודלים של עקומת ROC ל-1, 3 ו-5 שנים. ניתוחי רגרסיה חד-משתניים ורב-משתנים שימשו לבחינת ביצועי החיזוי הבלתי תלויים של מודל הסיכון הפרוגנוסטי.
השתמשו בשבעה כלים לחקר קצב חדירת תאי מערכת החיסון, כולל XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS ו-CIBERSORT. נתוני חדירת תאי מערכת החיסון הורדו ממסד הנתונים TIMER2 (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3). ההבדל בתכולת התאים החודרים למערכת החיסון בין קבוצות הסיכון הגבוה והנמוך של המודל שנבנה נותח באמצעות מבחן Wilcoxon signed-rank, התוצאות מוצגות בגרף הריבועי. ניתוח מתאם ספירמן בוצע כדי לנתח את הקשר בין ערכי ציון הסיכון לתאים החודרים למערכת החיסון. מקדם המתאם שנוצר מוצג כסוכרייה על מקל. סף המובהקות נקבע על p < 0.05. ההליך בוצע באמצעות חבילת R ggplot2. כדי לבחון את הקשר בין המודל לרמות ביטוי גנים הקשורות לקצב חדירת תאי מערכת החיסון, ביצענו את חבילת ggstatsplot והדמיה של עלילת כינור.
כדי להעריך דפוסי טיפול קליניים לסרטן הלבלב, חישבנו את ה-IC50 של תרופות כימותרפיות נפוצות בקבוצת TCGA-PAAD. הבדלים בריכוזי חצי-מעכבים (IC50) בין קבוצות בסיכון גבוה ונמוך הושוו באמצעות מבחן Wilcoxon signed-rank, והתוצאות מוצגות כתרשימי boxplots שנוצרו באמצעות pRRophetic ו-ggplot2 ב-R. כל השיטות תואמות להנחיות ולנורמות הרלוונטיות.
תהליך העבודה של המחקר שלנו מוצג באיור 1. באמצעות ניתוח קורלציה בין lncRNAs לגנים הקשורים לחיזוק המערכת החיסונית, בחרנו 724 irlncRNAs עם p < 0.01 ו-r > 0.4. לאחר מכן ניתחנו את ה-lncRNAs בעלי ביטוי דיפרנציאלי של GEPIA2 (איור 2A). סך של 223 irlncRNAs באו לידי ביטוי דיפרנציאלי בין אדנוקרצינומה של הלבלב לרקמת לבלב תקינה (|logFC| > 1, FDR < 0.05), הנקראים DEirlncRNAs.
בניית מודלים של סיכון ניבוי. (א) תרשים געשי של lncRNAs בעלי ביטוי דיפרנציאלי. (ב) התפלגות מקדמי לאסו עבור 20 זוגות DEirlncRNA. (ג) שונות סבירות חלקית של התפלגות מקדמי LASSO. (ד) תרשים יער המציג ניתוח רגרסיה חד-משתני של 20 זוגות DEirlncRNA.
לאחר מכן בנינו מטריצה של 0 או 1 על ידי זיווג 223 DEirlncRNAs. זוהו סך של 13,687 זוגות DEirlncRNA. לאחר ניתוח רגרסיה חד-משתני וניתוח רגרסיה לאסו, נבדקו לבסוף 20 זוגות DEirlncRNA כדי לבנות מודל סיכון פרוגנוסטי (איור 2B-D). בהתבסס על תוצאות ניתוח הלאסו והרגרסיה המרובה, חישבנו ציון סיכון עבור כל מטופל בקבוצת TCGA-PAAD (טבלה 1). בהתבסס על תוצאות ניתוח רגרסיית הלאסו, חישבנו ציון סיכון עבור כל מטופל בקבוצת TCGA-PAAD. ה-AUC של עקומת ROC היה 0.905 עבור ניבוי מודל הסיכון לשנה אחת, 0.942 עבור ניבוי לשנתיים, ו-0.966 עבור ניבוי לשלוש שנים (איור 3A-B). קבענו ערך סף אופטימלי של 3.105, ריבדנו את חולי קבוצת ה-TCGA-PAAD לקבוצות בסיכון גבוה ונמוך, ותיארנו את תוצאות ההישרדות והתפלגות ציוני הסיכון עבור כל מטופל (איור 3C-E). ניתוח קפלן-מאייר הראה כי ההישרדות של חולי PAAD בקבוצת הסיכון הגבוה הייתה נמוכה משמעותית מזו של מטופלים בקבוצת הסיכון הנמוך (p < 0.001) (איור 3F).
תוקף מודלים של סיכון פרוגנוסטי. (א) ROC של מודל הסיכון הפרוגנוסטי. (ב) מודלים של סיכון פרוגנוסטי של ROC ל-1, 2 ו-3 שנים. (ג) ROC של מודל הסיכון הפרוגנוסטי. מציג את נקודת החיתוך האופטימלית. (DE) התפלגות סטטוס ההישרדות (D) וציוני הסיכון (E). (F) ניתוח קפלן-מאייר של חולי PAAD בקבוצות סיכון גבוה ונמוך.
הערכנו בנוסף את ההבדלים בציוני הסיכון לפי מאפיינים קליניים. תרשים הרצועות (איור 4א') מציג את הקשר הכללי בין מאפיינים קליניים לציוני הסיכון. בפרט, לחולים מבוגרים יותר היו ציוני סיכון גבוהים יותר (איור 4ב'). בנוסף, לחולים בשלב II היו ציוני סיכון גבוהים יותר מאשר לחולים בשלב I (איור 4ג'). בנוגע לדרגת הגידול בחולי PAAD, לחולים בדרגה 3 היו ציוני סיכון גבוהים יותר מאשר לחולים בדרגה 1 ו-2 (איור 4ד'). בנוסף, ביצענו ניתוחי רגרסיה חד-משתניים ורב-משתנים והדגמנו כי ציון הסיכון (p < 0.001) וגיל (p = 0.045) היו גורמים פרוגנוסטיים בלתי תלויים בחולים עם PAAD (איור 5א'-ב'). עקומת ROC הראתה כי ציון הסיכון היה עדיף על מאפיינים קליניים אחרים בניבוי הישרדות של שנה, שנתיים ושלוש שנים של חולים עם PAAD (איור 5ג'-ה').
מאפיינים קליניים של מודלים של סיכון פרוגנוסטיים. היסטוגרמה (A) מציגה (B) גיל, (C) שלב גידול, (D) דרגת גידול, ציון סיכון ומין של חולים בקבוצת TCGA-PAAD. **p < 0.01
ניתוח ניבוי בלתי תלוי של מודלים של סיכון פרוגנוסטיים. (AB) ניתוחי רגרסיה חד-משתניים (A) ורב-משתנים (B) של מודלים של סיכון פרוגנוסטיים ומאפיינים קליניים. (CE) ROC ל-1, 2 ו-3 שנים עבור מודלים של סיכון פרוגנוסטיים ומאפיינים קליניים.
לכן, בדקנו את הקשר בין זמן לציוני סיכון. מצאנו כי ציון הסיכון בחולי PAAD היה בקורלציה הפוך עם תאי T CD8+ ותאי NK (איור 6A), דבר המצביע על דיכוי תפקוד חיסוני בקבוצת הסיכון הגבוה. כמו כן, הערכנו את ההבדל בחדירת תאי מערכת החיסון בין קבוצות הסיכון הגבוה והנמוך ומצאנו את אותן תוצאות (איור 7). הייתה פחות חדירה של תאי T CD8+ ותאי NK בקבוצת הסיכון הגבוה. בשנים האחרונות, מעכבי מחסום חיסוניים (ICIs) נמצאים בשימוש נרחב בטיפול בגידולים מוצקים. עם זאת, השימוש ב-ICIs בסרטן הלבלב היה מוצלח לעיתים רחוקות. לכן, הערכנו את הביטוי של גנים של מחסום חיסוניים בקבוצות סיכון גבוה ונמוך. מצאנו כי CTLA-4 ו-CD161 (KLRB1) היו בעלי ביטוי יתר בקבוצת הסיכון הנמוך (איור 6B-G), דבר המצביע על כך שחולי PAAD בקבוצת הסיכון הנמוך עשויים להיות רגישים ל-ICI.
ניתוח קורלציה של מודל סיכון פרוגנוסטי וחדירת תאי מערכת החיסון. (א) קורלציה בין מודל סיכון פרוגנוסטי וחדירת תאי מערכת החיסון. (BG) מציין ביטוי גנים בקבוצות סיכון גבוה ונמוך. (HK) ערכי IC50 עבור תרופות ספציפיות נגד סרטן בקבוצות סיכון גבוה ונמוך. *p < 0.05, **p < 0.01, ns = לא מובהק
בנוסף, הערכנו את הקשר בין ציוני סיכון לבין חומרי כימותרפיה נפוצים בקבוצת TCGA-PAAD. חיפשנו תרופות נוגדות סרטן נפוצות בסרטן הלבלב וניתחנו הבדלים בערכי ה-IC50 שלהן בין קבוצות בסיכון גבוה ונמוך. התוצאות הראו כי ערך ה-IC50 של AZD.2281 (אולאפריב) היה גבוה יותר בקבוצת הסיכון הגבוה, דבר המצביע על כך שחולי PAAD בקבוצת הסיכון הגבוה עשויים להיות עמידים לטיפול ב-AZD.2281 (איור 6H). בנוסף, ערכי ה-IC50 של פקליטקסל, סורפניב וארלוטיניב היו נמוכים יותר בקבוצת הסיכון הגבוה (איור 6I-K). בנוסף, זיהינו 34 תרופות נוגדות סרטן עם ערכי IC50 גבוהים יותר בקבוצת הסיכון הגבוה ו-34 תרופות נוגדות סרטן עם ערכי IC50 נמוכים יותר בקבוצת הסיכון הגבוה (טבלה 2).
לא ניתן להכחיש כי lncRNAs, mRNAs ו-miRNAs קיימים באופן נרחב וממלאים תפקיד מכריע בהתפתחות סרטן. ישנן ראיות רבות התומכות בתפקיד החשוב של mRNA או miRNA בניבוי הישרדות כוללת במספר סוגים של סרטן. אין ספק שגם מודלים רבים של סיכון פרוגנוסטיים מבוססים על lncRNAs. לדוגמה, Luo et al. מחקרים הראו כי LINC01094 ממלא תפקיד מפתח בהתפשטות ובגרורות של PC, וביטוי גבוה של LINC01094 מצביע על הישרדות ירודה של חולי סרטן הלבלב [16]. המחקר שהוצג על ידי Lin et al. מחקרים הראו כי ירידה ב-lncRNA FLVCR1-AS1 קשורה לפרוגנוזה ירודה בחולי סרטן הלבלב [17]. עם זאת, lncRNAs הקשורים לחסינות נדונים פחות יחסית במונחים של ניבוי הישרדות כוללת של חולי סרטן. לאחרונה, כמות גדולה של עבודה התמקדה בבניית מודלים של סיכון פרוגנוסטיים לחיזוי הישרדות של חולי סרטן ובכך להתאים שיטות טיפול [18, 19, 20]. ישנה הכרה גוברת בתפקיד החשוב של חדירים חיסוניים בתחילת הסרטן, בהתקדמותו ובתגובה לטיפולים כגון כימותרפיה. מחקרים רבים אישרו כי תאי חיסון החודרים לגידול ממלאים תפקיד קריטי בתגובה לכימותרפיה ציטוטוקסית [21, 22, 23]. המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול היא גורם חשוב בהישרדותם של חולי גידול [24, 25]. אימונותרפיה, ובמיוחד טיפול ב-ICI, נמצאת בשימוש נרחב בטיפול בגידולים מוצקים [26]. גנים הקשורים למערכת החיסון נמצאים בשימוש נרחב לבניית מודלים של סיכון פרוגנוסטיים. לדוגמה, סו ועמיתיו. מודל הסיכון הפרוגנוסטי הקשור למערכת החיסון מבוסס על גנים המקודדים חלבונים כדי לחזות את הפרוגנוזה של חולות סרטן השחלות [27]. גנים שאינם מקודדים כגון lncRNAs מתאימים גם לבניית מודלים של סיכון פרוגנוסטיים [28, 29, 30]. לואו ועמיתיו בדקו ארבעה lncRNAs הקשורים למערכת החיסון ובנו מודל ניבוי לסיכון לסרטן צוואר הרחם [31]. חאן ועמיתיו. סך של 32 תמלילים בעלי ביטוי דיפרנציאלי זוהו, ועל סמך זה, נוצר מודל חיזוי עם 5 תמלילים משמעותיים, שהוצע ככלי מומלץ ביותר לחיזוי דחייה חריפה שאושרה בביופסיה לאחר השתלת כליה [32].
רוב המודלים הללו מבוססים על רמות ביטוי גנים, בין אם גנים המקודדים חלבונים ובין אם גנים שאינם מקודדים. עם זאת, לאותו גן יכולים להיות ערכי ביטוי שונים בגנומים שונים, בפורמטים שונים של נתונים ובחולים שונים, מה שמוביל לאומדנים לא יציבים במודלים ניבוייים. במחקר זה, בנינו מודל סביר עם שני זוגות של lncRNA, ללא תלות בערכי הביטוי המדויקים.
במחקר זה, זיהינו irlncRNA בפעם הראשונה באמצעות ניתוח קורלציה עם גנים הקשורים לחסינות. סקרנו 223 DEirlncRNAs על ידי הכלאה עם lncRNAs המתבטאים באופן דיפרנציאלי. שנית, בנינו מטריצה של 0 או 1 המבוססת על שיטת צימוד DEirlncRNA שפורסמה [31]. לאחר מכן ביצענו ניתוחי רגרסיה חד-משתנים ולאסו כדי לזהות זוגות DEirlncRNA פרוגנוסטיים ולבנות מודל סיכון ניבוי. ניתחנו עוד את הקשר בין ציוני סיכון למאפיינים קליניים בחולים עם PAAD. מצאנו שמודל הסיכון הפרוגנוסטי שלנו, כגורם פרוגנוסטי עצמאי בחולי PAAD, יכול להבדיל ביעילות בין חולים בדרגה גבוהה לחולים בדרגה נמוכה ובין חולים בדרגה גבוהה לחולים בדרגה נמוכה. בנוסף, ערכי AUC של עקומת ROC של מודל הסיכון הפרוגנוסטי היו 0.905 לתחזית לשנה אחת, 0.942 לתחזית לשנתיים ו-0.966 לתחזית לשלוש שנים.
חוקרים דיווחו כי חולים עם חדירת תאי T מסוג CD8+ היו רגישים יותר לטיפול ב-ICI [33]. עלייה בתכולת התאים הציטוטוקסיים, תאי NK מסוג CD56, תאי NK ותאי T מסוג CD8+ בסביבת החיסון של הגידול עשויה להיות אחת הסיבות להשפעה מדכאת הגידול [34]. מחקרים קודמים הראו שרמות גבוהות יותר של תאי T מסוג CD4(+) ו-T מסוג CD8(+) החודרים לגידול היו קשורות באופן משמעותי להישרדות ארוכה יותר [35]. חדירת תאי T מסוג CD8 ירודה, עומס ניאו-אנטיגנים נמוך ומיקרו-סביבת גידול מדכאת חיסון מאוד מובילים לחוסר תגובה לטיפול ב-ICI [36]. מצאנו כי ציון הסיכון היה בקורלציה שלילית עם תאי T מסוג CD8+ ותאי NK, דבר המצביע על כך שחולים עם ציון סיכון גבוה עשויים לא להתאים לטיפול ב-ICI ובעלי פרוגנוזה גרועה יותר.
CD161 הוא סמן של תאי הרג טבעיים (NK). תאי T שעברו מעבר CAR באמצעות CD8+CD161+ מתווכים יעילות משופרת נגד גידולים in vivo במודלים של שתל אדנוקרצינומה של צינור הלבלב מסוג HER2+ [37]. מעכבי נקודות בקרה חיסוניות מכוונים למסלולים של לימפוציטים ציטוטוקסיים מסוג T הקשורים לחלבון 4 (CTLA-4) ולנתיבים של חלבון מוות תאי מתוכנת 1 (PD-1)/ליגנד מוות תאי מתוכנת 1 (PD-L1) ויש להם פוטנציאל גדול בתחומים רבים. ביטוי של CTLA-4 ו- CD161 (KLRB1) נמוך יותר בקבוצות בסיכון גבוה, דבר המצביע עוד על כך שחולים עם ציוני סיכון גבוה עשויים שלא להיות זכאים לטיפול ב- ICI [38].
כדי למצוא אפשרויות טיפול המתאימות לחולים בסיכון גבוה, ניתחנו תרופות שונות נגד סרטן ומצאנו כי פקליטקסל, סורפניב וארלוטיניב, הנמצאות בשימוש נרחב בחולים עם PAAD, עשויות להתאים לחולים בסיכון גבוה עם PAAD. [33]. ג'אנג ועמיתיו מצאו כי מוטציות בכל מסלול תגובה לנזק ל-DNA (DDR) יכולות להוביל לפרוגנוזה גרועה בחולי סרטן הערמונית [39]. מחקר POLO (Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing) הראה כי טיפול תחזוקתי עם אולאפריב האריך את ההישרדות ללא התקדמות המחלה בהשוואה לפלצבו לאחר כימותרפיה מבוססת פלטינה קו ראשון בחולים עם אדנוקרצינומה של צינור הלבלב ומוטציות BRCA1/2 בקו הנבט [40]. זה מספק אופטימיות משמעותית שתוצאות הטיפול ישתפרו משמעותית בתת-קבוצה זו של חולים. במחקר זה, ערך ה-IC50 של AZD.2281 (אולאפריב) היה גבוה יותר בקבוצת הסיכון הגבוה, דבר המצביע על כך שחולי PAAD בקבוצת הסיכון הגבוה עשויים להיות עמידים לטיפול עם AZD.2281.
מודלי החיזוי במחקר זה מניבים תוצאות חיזוי טובות, אך הן מבוססות על תחזיות אנליטיות. כיצד לאשר תוצאות אלו עם נתונים קליניים היא שאלה חשובה. אולטרסאונד אנדוסקופי באמצעות שאיבת מחט עדינה (EUS-FNA) הפך לשיטה הכרחית לאבחון נגעים מוצקים וחוץ-לבלביים בלבלב, עם רגישות של 85% וספציפיות של 98% [41]. הופעתן של מחטי ביופסיה במחט עדינה של EUS (EUS-FNB) מבוססת בעיקר על יתרונות נתפסים על פני FNA, כגון דיוק אבחוני גבוה יותר, קבלת דגימות המשמרות מבנה היסטולוגי, ובכך יצירת רקמה חיסונית שהיא קריטית לאבחנות מסוימות. צביעה מיוחדת [42]. סקירה שיטתית של הספרות אישרה כי מחטי FNB (במיוחד 22G) מפגינות את היעילות הגבוהה ביותר בקצירת רקמות מגושים בלבלב [43]. מבחינה קלינית, רק מספר קטן של חולים זכאים לניתוח רדיקלי, ולרוב החולים יש גידולים שאינם ניתנים לניתוח בזמן האבחון הראשוני. בפרקטיקה הקלינית, רק חלק קטן מהחולים מתאימים לניתוח רדיקלי מכיוון שלרוב החולים יש גידולים שאינם ניתנים לניתוח בזמן האבחון הראשוני. לאחר אישור פתולוגי על ידי EUS-FNB ושיטות אחרות, בדרך כלל נבחר טיפול סטנדרטי לא כירורגי כגון כימותרפיה. תוכנית המחקר הבאה שלנו היא לבחון את המודל הפרוגנוסטי של מחקר זה בקבוצות כירורגיות ולא כירורגיות באמצעות ניתוח רטרוספקטיבי.
בסך הכל, המחקר שלנו ביסס מודל סיכון פרוגנוסטי חדש המבוסס על RNA מזווג irlncRNA, אשר הראה ערך פרוגנוסטי מבטיח בחולים עם סרטן הלבלב. מודל הסיכון הפרוגנוסטי שלנו עשוי לסייע בהבחנה בין חולים עם PAAD המתאימים לטיפול תרופתי.
מערכי הנתונים ששימשו ונותחו במחקר הנוכחי זמינים מהמחבר המתאים על פי בקשה סבירה.
סוי וון, גונג אקס, ג'ואנג י. התפקיד המתווך של מסוגלות עצמית בוויסות רגשי של רגשות שליליים במהלך מגפת הקורונה: מחקר חתך. Int J Ment Health Nurs [מאמר בכתב עת]. 2021 06/01/2021;30(3):759–71.
סוי וון, גונג X, צ'יאו X, ג'אנג L, צ'נג J, דונג J, ואחרים. דעותיהם של בני משפחה על קבלת החלטות חלופיות ביחידות טיפול נמרץ: סקירה שיטתית. INT J NURS STUD [מאמר במגזין; סקירה]. 2023 01/01/2023;137:104391.
וינסנט א', הרמן ג', שוליך ר', הרובן ר"ה, גוגינס מ'. סרטן הלבלב. Lancet. [מאמר בכתב עת; תמיכה במחקר, NIH, חוץ-מקומית; תמיכה במחקר, ממשלה מחוץ לארה"ב; סקירה]. 13/08/2011;378(9791):607–20. 2011.
איליץ' מ', איליץ' א'. אפידמיולוגיה של סרטן הלבלב. כתב העת העולמי לגסטרואנטרולוגיה. [מאמר בכתב עת, סקירה]. 28/11/2016;22(44):9694–705.
Liu X, Chen B, Chen J, Sun S. נומוגרמה חדשה הקשורה ל-tp53 לחיזוי הישרדות כוללת בחולים עם סרטן הלבלב. BMC Cancer [מאמר בכתב עת]. 2021 31-03-2021;21(1):335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. השפעת טיפול ממוקד פתרונות על עייפות הקשורה לסרטן בחולי סרטן המעי הגס והרקטום המקבלים כימותרפיה: ניסוי מבוקר אקראי. Cancer nurse. [מאמר בכתב עת; ניסוי מבוקר אקראי; המחקר נתמך על ידי ממשלה מחוץ לארצות הברית]. 2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
ג'אנג צ'נג, ג'נג וון, לו י', שאן ל', שו דונג, פאן י', ואחרים. רמות אנטיגן קרצינו-עמבריוני (CEA) לאחר ניתוח מנבאות תוצאה לאחר כריתת סרטן המעי הגס בחולים עם רמות CEA תקינות לפני הניתוח. המרכז לחקר סרטן תרגומי. [מאמר בכתב עת]. 2020 01.01.2020;9(1):111–8.
Hong Wen, Liang Li, Gu Yu, Qi Zi, Qiu Hua, Yang X, et al. lncRNAs הקשורים למערכת החיסון יוצרים חתימות חדשות וחוזים את הנוף החיסוני של קרצינומה הפטוצלולרית אנושית. Mol Ther Nucleic acids [מאמר בכתב עת]. 2020 2020-12-04;22:937 – 47.
טופי ר.ג'., ז'ו י., שוליך ר.ד. אימונותרפיה לסרטן הלבלב: חסמים ופריצות דרך. אן גסטרואינטסטינאל כירורג [מאמר בכתב עת; סקירה]. 2018 01/07/2018;2(4):274–81.
Hull R, Mbita Z, Dlamini Z. RNA ארוך שאינו מקודד (LncRNA), גנומיקה של גידולים ויראליים ואירועי שחבור חריגים: השלכות טיפוליות. AM J CANCER RES [מאמר בכתב עת; סקירה]. 2021 01/20/2021;11(3):866–83.
Wang J, Chen P, Zhang Y, Ding J, Yang Y, Li H. 11-זיהוי חתימות lncRNA הקשורות לפרוגנוזה של סרטן רירית הרחם. הישגי המדע [מאמר במגזין]. 2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Jiang S, Ren H, Liu S, Lu Z, Xu A, Qin S, et al. ניתוח מקיף של גנים פרוגנוסטיים של חלבונים הקושרים RNA ותרופות מועמדות בקרצינומה של תאי כליה של תאי פפילרי. pregen. [מאמר בכתב עת]. 20/01/2021;12:627508.
Li X, Chen J, Yu Q, Huang X, Liu Z, Wang X, ואחרים. מאפייני RNA ארוך שאינו מקודד הקשור לאוטופגיה מנבאים פרוגנוזה של סרטן השד. pregen. [מאמר בכתב עת]. 20/01/2021;12:569318.
Zhou M, Zhang Z, Zhao X, Bao S, Cheng L, Sun J. חתימת שש lncRNA הקשורה לחיסון משפרת את הפרוגנוזה בגליובלסטומה מולטיפורמה. MOL Neurobiology. [מאמר בכתב עת]. 2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
Wu B, Wang Q, Fei J, Bao Y, Wang X, Song Z, ואחרים. חתימת tri-lncRNA חדשה מנבאת הישרדות של חולים בסרטן הלבלב. REPRESENTATIVES OF ONKOL. [מאמר בכתב עת]. 2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. LINC01094 מקדם התקדמות סרטן הלבלב על ידי ויסות ביטוי LIN28B ומסלול PI3K/AKT דרך miR-577 ספוג. Mol Therapeutics – חומצות גרעין. 2021;26:523–35.
Lin J, Zhai X, Zou S, Xu Z, Zhang J, Jiang L, et al. משוב חיובי בין lncRNA FLVCR1-AS1 ו-KLF10 עשוי לעכב את התקדמות סרטן הלבלב דרך מסלול PTEN/AKT. J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1).
Zhou X, Liu X, Zeng X, Wu D, Liu L. זיהוי של שלושה עשר גנים המנבאים הישרדות כוללת בקרצינומה הפטוצלולרית. Biosci Rep [מאמר בכתב עת]. 2021 04/09/2021.
זמן פרסום: 22 בספטמבר 2023