מהו CAR-T (תאי T בעלי קולטן אנטיגן כימרי)?
ראשית, בואו נבחן את מערכת החיסון האנושית.
מערכת החיסון מורכבת מרשת של תאים, רקמות ואיברים הפועלים יחד כדי...להגן על הגוף. אחד התאים החשובים המעורבים הם תאי דם לבנים, הנקראים גם לויקוציטים,אשר מגיעים בשני סוגים בסיסיים אשר משתלבים יחד כדי לאתר ולהשמיד אורגניזמים גורמי מחלות אוחומרים.
שני הסוגים הבסיסיים של לויקוציטים הם:
פגוציטים, תאים שלועסים אורגניזמים פולשים.
לימפוציטים, תאים המאפשרים לגוף לזכור ולזהות פולשים קודמים ועוזריםהגוף הורס אותם.
מספר תאים שונים נחשבים פגוציטים. הסוג הנפוץ ביותר הוא נויטרופיל,אשר נלחם בעיקר בחיידקים. אם רופאים מודאגים מזיהום חיידקי, הם עשויים להזמיןבדיקת דם כדי לבדוק אם לחולה יש מספר מוגבר של נויטרופילים הנגרמים על ידי הזיהום.
סוגים אחרים של פגוציטים ממלאים תפקידים משלהם כדי לוודא שהגוף מגיב כראוילסוג מסוים של פולש.
שני סוגי הלימפוציטים הם לימפוציטים מסוג B ולימפוציטים מסוג T. לימפוציטים מתחיליםבמח העצם ונשארים שם ומתבגרים לתאי B, או שהם עוזבים לתימוסבלוטה, שם הם מתבגרים לתאי T. לימפוציטים מסוג B ולימפוציטים מסוג T יש תאים נפרדיםפונקציות: לימפוציטים מסוג B הם כמו מערכת המודיעין הצבאית של הגוף, המחפשים אתמטרות ושליחת הגנות כדי לנעול אותן. תאי T הם כמו החיילים, הורסים אתפולשים שמערכת המודיעין זיהתה.
טכנולוגיית תאי T של קולטן אנטיגן כימרי (CAR): היא סוג של טכנולוגיית תאים מאמצתאימונותרפיה (ACI). תאי T של המטופל מבטאים CAR באמצעות שחזור גנטיטכנולוגיה, אשר הופכת את תאי ה-T האפקטוריים לממוקדים, קטלניים ועמידים יותר מאשרתאי חיסון קונבנציונליים, ויכולים להתגבר על מיקרו-סביבה מדכאת חיסון מקומית שלגידול ולשבור את הסבילות החיסונית של המארח. זהו טיפול אנטי-גידולי ספציפי של תאי חיסון.
העיקרון של CART הוא להוציא את "הגרסה הרגילה" של תאי T החיסוניים של המטופל עצמו.ולהמשיך בהנדסת גנים, להרכיב אותם במבחנה עבור מטרות ספציפיות לגידול של גידולים גדוליםנשק נגד אדם "קולטן אנטיגן כימרי (CAR)", ולאחר מכן להחדיר את תאי ה-T שהשתנובחזרה לגוף המטופל, קולטני תאים חדשים שעברו שינוי יהיו כמו להתקין מערכת מכ"ם,אשר מסוגל להנחות את תאי ה-T לאתר ולהשמיד תאים סרטניים.
היתרון של CART ב-BPIH
בשל ההבדלים במבנה של תחום האות התוך-תאי, CAR פיתחה ארבעהדורות. אנו משתמשים בדור האחרון של CART.
1stדור: היה רק רכיב אות תוך תאי אחד ועיכוב הגידולההשפעה הייתה גרועה.
2ndדור: נוספה מולקולה משותפת המבוססת על הדור הראשון, וה-יכולתם של תאי T להרוג גידולים השתפרה.
3rdדור: בהתבסס על הדור השני של CAR, היכולת של תאי T לעכב גידוליםהתפשטות וקידום אפופטוזיס השתפרו משמעותית.
4thדור: תאי CAR-T יכולים להיות מעורבים בסילוק אוכלוסיית תאי הגידול על ידיהפעלת גורם התעתוק במורד הזרם NFAT כדי לגרום לאינטרלוקין-12 לאחר CARמזהה את האנטיגן המטרה.
| דוֹר | גְרִיָה גוֹרֵם | תכונה |
| 1st | CD3ζ | הפעלה ספציפית של תאי T, תאי T ציטוטוקסיים, אך לא יכלו להתפשט ולהישרד בתוך הגוף. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | הוסף קוסטימולטור, שיפור רעילות התא, יכולת התפשטות מוגבלת. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | הוסף 2 קוסטימולטורים, שפריכולת התפשטות ורעילות. |
| 4th | גן התאבדות/Amored CAR-T (12IL) גו CAR-T | שלב גן התאבדות, גורם חיסוני לבטא ואמצעי בקרה מדויקים אחרים. |
הליך הטיפול
1) בידוד תאי דם לבנים: תאי T של המטופל מבודדים מהדם ההיקפי.
2) הפעלת תאי T: חרוזים מגנטיים (תאים דנדריטים מלאכותיים) מצופים בנוגדניםמשמש להפעלת תאי T.
3) טרנספקציה: תאי T מהונדסים גנטית לביטוי CAR במבחנה.
4) הגברה: תאי T שעברו שינוי גנטי מוגברים במבחנה.
5) כימותרפיה: המטופל מקבל טיפול מקדים כימותרפי לפני עירוי חוזר של תאי T.
6) עירוי חוזר: תאי T מהונדסים גנטית מוחדרים חזרה למטופל.
אינדיקציות
אינדיקציות ל-CAR-T
מערכת הנשימה: סרטן ריאות (קרצינומה של תאים קטנים, קרצינומה של תאי קשקש,אדנוקרצינומה), סרטן האף והלוע וכו'.
מערכת העיכול: סרטן הכבד, הקיבה והמעי הגס ועוד.
מערכת השתן: קרצינומה של הכליות והבלוטת יותרת הכליה וסרטן גרורתי וכו'.
מערכת הדם: לוקמיה לימפובלסטית חריפה וכרונית (לימפומה מסוג T)לא נכלל) וכו'.
סוגי סרטן אחרים: מלנומה ממאירה, סרטן השד, סרטן הערמונית והלשון ועוד.
ניתוח להסרת הנגע הראשוני, אך החסינות נמוכה וההחלמה איטית.
גידולים עם גרורות נרחבות שלא ניתן היה לעבור ניתוח.
תופעות הלוואי של כימותרפיה והקרנות הן גדולות או לא רגישות לכימותרפיה והקרנות.
מניעת הישנות גידול לאחר ניתוח, כימותרפיה והקרנות.
יתרונות
1) תאי CAR T הם בעלי ממוקדות מטרה גבוהה ויכולים להרוג תאי גידול בעלי ספציפיות לאנטיגן בצורה יעילה יותר.
2) טיפול בתאי CAR-T דורש פחות זמן. גידול תאי CAR-T דורש את משך הזמן הקצר ביותר מכיוון שהוא דורש פחות תאים תחת אותה אפקט טיפול. ניתן לקצר את מחזור הגידול במבחנה לשבועיים, מה שהפחית במידה ניכרת את זמן ההמתנה.
3) CAR יכול לזהות לא רק אנטיגנים פפטידיים, אלא גם אנטיגנים של סוכר וליפידים, ובכך להרחיב את טווח המטרה של אנטיגני הגידול. טיפול ב-CAR T גם אינו מוגבל לאנטיגני חלבון של תאי גידול. CAR T יכול להשתמש באנטיגנים שאינם חלבוניים של סוכר וליפידים של תאי גידול כדי לזהות אנטיגנים במגוון ממדים.
4) ל-CAR-T יש יכולת שחזור רחבת טווח מסוימת. מכיוון שאתרים מסוימים מתבטאים בתאי גידול מרובים, כגון EGFR, ניתן להשתמש בגן CAR לאנטיגן זה באופן נרחב לאחר בנייתו.
5) לתאי CAR T יש תפקוד זיכרון חיסוני והם יכולים לשרוד בגוף במשך זמן רב. יש לכך חשיבות קלינית רבה במניעת הישנות הגידול.