מהו CAR-T (תאי T בעלי קולטן אנטיגן כימרי)?
ראשית, בואו נבחן את מערכת החיסון האנושית.
מערכת החיסון מורכבת מרשת של תאים, רקמות ואיברים הפועלים יחד כדי להגן על הגוף. אחד התאים החשובים המעורבים הם תאי דם לבנים, הנקראים גם לויקוציטים, המגיעים בשני סוגים בסיסיים המשתלבים יחד כדי לאתר ולהשמיד אורגניזמים או חומרים גורמי מחלות.
שני הסוגים הבסיסיים של לויקוציטים הם:
Ø פגוציטים, תאים שלועסים אורגניזמים פולשים
Ø לימפוציטים, תאים המאפשרים לגוף לזכור ולזהות פולשים קודמים ועוזרים לגוף להשמידם
מספר תאים שונים נחשבים פגוציטים. הסוג הנפוץ ביותר הוא נויטרופיל, אשר נלחם בעיקר בחיידקים. אם רופאים מודאגים מזיהום חיידקי, הם עשויים להזמין בדיקת דם כדי לראות אם לחולה יש מספר מוגבר של נויטרופילים הנגרמים על ידי הזיהום. לסוגים אחרים של פגוציטים יש תפקידים משלהם כדי לוודא שהגוף מגיב כראוי לסוג ספציפי של פולש.
שני סוגי הלימפוציטים הם לימפוציטים מסוג B ולימפוציטים מסוג T. לימפוציטים מתחילים במח העצם ונשארים שם ומתבגרים לתאי B, או שהם עוזבים לבלוטת התימוס, שם הם מתבגרים לתאי T. לימפוציטים מסוג B ולימפוציטים מסוג T יש תפקידים נפרדים: לימפוציטים מסוג B הם כמו מערכת המודיעין הצבאית של הגוף, המחפשת את מטרותיהם ושולחת הגנות כדי לנעול אותן. תאי T הם כמו חיילים, המשמידים את הפולשים שמערכת המודיעין זיהתה.
מערכת החיסון מורכבת מרשת של תאים, רקמות ואיברים הפועלים יחד כדי להגן על הגוף. אחד התאים החשובים המעורבים הם תאי דם לבנים, הנקראים גם לויקוציטים, המגיעים בשני סוגים בסיסיים המשתלבים יחד כדי לאתר ולהשמיד אורגניזמים או חומרים גורמי מחלות.
שני הסוגים הבסיסיים של לויקוציטים הם:
Ø פגוציטים, תאים שלועסים אורגניזמים פולשים
Ø לימפוציטים, תאים המאפשרים לגוף לזכור ולזהות פולשים קודמים ועוזרים לגוף להשמידם
מספר תאים שונים נחשבים פגוציטים. הסוג הנפוץ ביותר הוא נויטרופיל, אשר נלחם בעיקר בחיידקים. אם רופאים מודאגים מזיהום חיידקי, הם עשויים להזמין בדיקת דם כדי לראות אם לחולה יש מספר מוגבר של נויטרופילים הנגרמים על ידי הזיהום. לסוגים אחרים של פגוציטים יש תפקידים משלהם כדי לוודא שהגוף מגיב כראוי לסוג ספציפי של פולש.
שני סוגי הלימפוציטים הם לימפוציטים מסוג B ולימפוציטים מסוג T. לימפוציטים מתחילים במח העצם ונשארים שם ומתבגרים לתאי B, או שהם עוזבים לבלוטת התימוס, שם הם מתבגרים לתאי T. לימפוציטים מסוג B ולימפוציטים מסוג T יש תפקידים נפרדים: לימפוציטים מסוג B הם כמו מערכת המודיעין הצבאית של הגוף, המחפשת את מטרותיהם ושולחת הגנות כדי לנעול אותן. תאי T הם כמו חיילים, המשמידים את הפולשים שמערכת המודיעין זיהתה.
טכנולוגיית תאי T המבוססים על קולטן אנטיגן כימרי (CAR): זוהי סוג של אימונותרפיה תאית אדופטיבית (ACI). תאי T של המטופל מבטאים CAR באמצעות טכנולוגיית שחזור גנטי, מה שהופך את תאי ה-T האפקטוריים לממוקדים, קטלניים ועמידים יותר מתאי חיסון קונבנציונליים, ויכולים להתגבר על המיקרו-סביבה מדכאת חיסון מקומית של הגידול ולשבור את הסבילות החיסונית של המארח. זהו טיפול אנטי-גידולי ספציפי של תאי חיסון.
העיקרון של CART הוא להוציא את "הגרסה הרגילה" של תאי T החיסוניים של המטופל עצמו ולהמשיך בהנדסה גנטית, להרכיב במבחנה מטרות ספציפיות לגידול של נשק אנטי-אדם גדול "קולטן אנטיגן כימרי (CAR)", ולאחר מכן להחדיר את תאי ה-T שעברו שינוי בחזרה לגוף המטופל. קולטני תאים חדשים שעברו שינוי יהיו כמו התקנת מערכת מכ"ם, המסוגלת להנחות את תאי ה-T לאתר ולהשמיד תאים סרטניים.
היתרון של CART ב-BPIH
בשל ההבדלים במבנה תחום האות התוך-תאי, CAR פיתח ארבעה דורות. אנו משתמשים בדור האחרון של CART.
1רְחוֹבדור: היה רק רכיב אות תוך תאי אחד ואפקט עיכוב הגידול היה חלש.
2ndדור: נוספה מולקולה קו-סטימולטיבית על בסיס הדור הראשון, ויכולתם של תאי T להרוג גידולים שופרה.
3rdדור: בהתבסס על הדור השני של CAR, יכולתם של תאי T לעכב התפשטות גידולים ולקדם אפופטוזיס שופרה משמעותית.
4thדור: תאי CAR-T יכולים להיות מעורבים בסילוק אוכלוסיית תאי הגידול על ידי הפעלת גורם התעתוק במורד הזרם NFAT כדי לגרום לאינטרלוקין-12 לאחר ש-CAR מזהה את האנטיגן המטרה.
הליך הטיפול
1) בידוד תאי דם לבנים: תאי T של המטופל מבודדים מהדם ההיקפי;
2) הפעלת תאי T: חרוזים מגנטיים (תאים דנדריטים מלאכותיים) מצופים בנוגדנים משמשים להפעלת תאי T;
טרנספקציה: תאי T מהונדסים גנטית לביטוי CAR במבחנה.
3) הגברה: תאי T שעברו שינוי גנטי מוגברים במבחנה.
4) כימותרפיה: המטופל מקבל טיפול מקדים בכימותרפיה לפני עירוי חוזר של תאי T;
5) עירוי חוזר: תאי T מהונדסים גנטית מוחדרים חזרה למטופל.
יתרונות:
1)תאי CAR T ממוקדים מאוד ויכולים להרוג תאי גידול עם ספציפיות לאנטיגן בצורה יעילה יותר.
2)טיפול בתאי CAR-T דורש פחות זמן. גידול תאי CAR-T דורש את משך הזמן הקצר ביותר מכיוון שהוא דורש פחות תאים תחת אותה אפקט טיפול. ניתן לקצר את מחזור הגידול במבחנה לשבועיים, מה שמקצר במידה רבה את זמן ההמתנה.
3)CAR יכול לזהות לא רק אנטיגנים פפטידיים, אלא גם אנטיגנים של סוכר וליפידים, ובכך להרחיב את טווח המטרה של אנטיגני הגידול. טיפול ב-CAR T גם אינו מוגבל לאנטיגני חלבון של תאי הגידול. CAR T יכול להשתמש באנטיגנים שאינם חלבוניים של סוכר וליפידים של תאי הגידול כדי לזהות אנטיגנים במגוון ממדים.
4)ל-CAR-T יש יכולת שחזור רחבת טווח מסוימת. מכיוון שאתרים מסוימים מתבטאים בתאי גידול מרובים, כגון EGFR, ניתן להשתמש בגן CAR לאנטיגן זה באופן נרחב לאחר בנייתו.
5)לתאי CAR T יש תפקוד זיכרון חיסוני ויכולים לשרוד בגוף במשך זמן רב. יש לכך חשיבות קלינית רבה במניעת הישנות הגידול.