סרטן הלבלב הוא אחד הגידולים הקטלניים בעולם עם פרוגנוזה גרועה.לכן, יש צורך במודל חיזוי מדויק כדי לזהות חולים בסיכון גבוה לסרטן הלבלב כדי להתאים את הטיפול ולשפר את הפרוגנוזה של חולים אלה.
השגנו את נתוני RNAseq של סרטן גנום אטלס (TCGA) בלבלב (PAAD) ממסד הנתונים של UCSC Xena, זיהינו IncRNAs (irlncRNAs) הקשורים למערכת החיסון באמצעות ניתוח מתאם, וזיהינו הבדלים בין TCGA לרקמות אדנוקרצינומה תקינות של הלבלב.DEirlncRNA) מ-TCGA וביטוי רקמת גנוטיפ (GTEx) של רקמת הלבלב.ניתוחי רגרסיה חד משתנים ו-לאסו נוספים בוצעו כדי לבנות מודלים של חתימה פרוגנוסטית.לאחר מכן חישבנו את השטח מתחת לעקומה וקבענו את ערך החיתוך האופטימלי לזיהוי חולים עם אדנוקרצינומה של הלבלב בסיכון גבוה ונמוך.להשוואת מאפיינים קליניים, חדירת תאי חיסון, מיקרו-סביבה מדכאת חיסון ועמידות לכימותרפיה בחולים עם סרטן לבלב בסיכון גבוה ונמוך.
זיהינו 20 זוגות DEirlncRNA וקיבצנו חולים לפי ערך החיתוך האופטימלי.הראינו שלמודל החתימה הפרוגנוסטית שלנו יש ביצועים משמעותיים בניבוי הפרוגנוזה של חולים עם PAAD.ה-AUC של עקומת ה-ROC הוא 0.905 לתחזית ל-1 שנה, 0.942 לתחזית לשנתיים ו-0.966 לתחזית ל-3 שנים.לחולים בסיכון גבוה היו שיעורי הישרדות נמוכים יותר ומאפיינים קליניים גרועים יותר.כמו כן, הוכחנו כי חולים בסיכון גבוה הינם מדוכאים חיסוניים ועשויים לפתח עמידות לאימונותרפיה.הערכה של תרופות אנטי סרטניות כגון paclitaxel, sorafenib וארלוטיניב על בסיס כלי חיזוי חישובי עשויה להתאים לחולים בסיכון גבוה עם PAAD.
בסך הכל, המחקר שלנו הקים מודל סיכון פרוגנוסטי חדש המבוסס על irlncRNA מזווג, שהראה ערך פרוגנוסטי מבטיח בחולים עם סרטן הלבלב.מודל הסיכון הפרוגנוסטי שלנו עשוי לעזור להבדיל בין חולים עם PAAD המתאימים לטיפול רפואי.
סרטן הלבלב הוא גידול ממאיר עם שיעור הישרדות נמוך לחמש שנים וציון גבוה.בזמן האבחון, רוב החולים כבר נמצאים בשלבים מתקדמים.בהקשר של מגיפת ה-COVID-19, רופאים ואחיות נמצאים תחת לחץ עצום בעת טיפול בחולים עם סרטן הלבלב, וגם משפחות החולים מתמודדות עם לחצים רבים בעת קבלת החלטות טיפול [1, 2].למרות שהתקדמות גדולה נרשמה בטיפול ב-DOADs, כגון טיפול ניאו-אדג'ובנטי, כריתה כירורגית, טיפול בקרינה, כימותרפיה, טיפול מולקולרי ממוקד ומעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICIs), רק כ-9% מהחולים שורדים חמש שנים לאחר האבחנה [3] ].], 4].מכיוון שהתסמינים המוקדמים של אדנוקרצינומה של הלבלב אינם טיפוסיים, חולים מאובחנים בדרך כלל עם גרורות בשלב מתקדם [5].לכן, עבור מטופל נתון, טיפול מקיף פרטני חייב לשקול את היתרונות והחסרונות של כל אפשרויות הטיפול, לא רק כדי להאריך את ההישרדות, אלא גם כדי לשפר את איכות החיים [6].לכן, יש צורך במודל חיזוי יעיל כדי להעריך במדויק את הפרוגנוזה של המטופל [7].לפיכך, ניתן לבחור טיפול מתאים כדי לאזן את ההישרדות ואיכות החיים של חולים עם PAAD.
הפרוגנוזה הגרועה של PAAD נובעת בעיקר מעמידות לתרופות כימותרפיות.בשנים האחרונות נעשה שימוש נרחב במעכבי נקודת ביקורת חיסונית בטיפול בגידולים מוצקים [8].עם זאת, השימוש ב-ICIs בסרטן הלבלב מוצלח לעיתים רחוקות [9].לכן, חשוב לזהות מטופלים שעשויים להפיק תועלת מטיפול ICI.
RNA ארוך לא מקודד (lncRNA) הוא סוג של RNA לא מקודד עם תעתיקים של מעל 200 נוקלאוטידים.LncRNAs נפוצים ומהווים כ-80% מהתעתיק האנושי [10].אוסף גדול של עבודות הראה שמודלים פרוגנוסטיים מבוססי lncRNA יכולים לחזות ביעילות פרוגנוזה של המטופל [11, 12].לדוגמה, 18 lncRNAs הקשורים לאוטופגיה זוהו כדי ליצור חתימות פרוגנוסטיות בסרטן השד [13].שישה IncRNAs אחרים הקשורים למערכת החיסון שימשו כדי לבסס את המאפיינים הפרוגנוסטיים של גליומה [14].
בסרטן הלבלב, מחקרים מסוימים קבעו חתימות מבוססות lncRNA לניבוי פרוגנוזה של המטופל.חתימת 3-lncRNA הוקמה באדנוקרצינומה של הלבלב עם שטח מתחת לעקומת ROC (AUC) של 0.742 בלבד והישרדות כוללת (OS) של 3 שנים [15].בנוסף, ערכי ביטוי lncRNA משתנים בין גנומים שונים, פורמטים שונים של נתונים וחולים שונים, והביצועים של המודל החזוי אינם יציבים.לכן, אנו משתמשים באלגוריתם דוגמנות חדש, זיווג ואיטרציה, כדי ליצור חתימות lncRNA (irlncRNA) הקשורות לחסינות כדי ליצור מודל חיזוי מדויק ויציב יותר [8].
נתוני RNAseq מנורמלים (FPKM) ונתוני סרטן לבלב קליני TCGA וביטוי רקמות גנוטיפ (GTEx) התקבלו ממסד הנתונים של UCSC XENA (https://xenabrowser.net/datapages/).קבצי GTF התקבלו ממסד הנתונים של Ensembl (http://asia.ensembl.org) ושימשו לחילוץ פרופילי ביטוי lncRNA מ-RNAseq.הורדנו גנים הקשורים לחסינות ממסד הנתונים של ImmPort (http://www.immport.org) וזיהינו lncRNAs (irlncRNAs) הקשורים לחסינות באמצעות ניתוח מתאם (p < 0.001, r > 0.4).זיהוי של irlncRNAs בביטוי דיפרנציאלי (DEirlncRNAs) על ידי הצלבת irlncRNAs ו-lncRNAs בביטוי דיפרנציאלי המתקבל ממסד הנתונים GEPIA2 (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) בקבוצת TCGA-PAAD (|logFC| > 1 ו-FDR ) <0.05).
שיטה זו דווחה בעבר [8].באופן ספציפי, אנו בונים את X כדי להחליף את ה-lncRNA A ו-lncRNA B המזווגים. כאשר ערך הביטוי של lncRNA A גבוה מערך הביטוי של lncRNA B, X מוגדר כ-1, אחרת X מוגדר כ-0. לכן, נוכל לקבל מטריצה של 0 או – 1. הציר האנכי של המטריצה מייצג כל דגימה, והציר האופקי מייצג כל זוג DEirlncRNA עם ערך של 0 או 1.
ניתוח רגרסיה חד-משתני ואחריו רגרסיית לאסו שימש לסינון צמדי DEirlncRNA פרוגנוסטיים.ניתוח רגרסיית הלאסו השתמש באימות צולב פי 10 שחוזר על עצמו 1000 פעמים (p < 0.05), עם 1000 גירויים אקראיים בכל ריצה.כאשר התדירות של כל זוג DEirlncRNA עלתה פי 100 ב-1000 מחזורים, זוגות DEirlncRNA נבחרו לבניית מודל סיכון פרוגנוסטי.לאחר מכן השתמשנו בעקומת AUC כדי למצוא את ערך הניתוק האופטימלי לסיווג חולי PAAD לקבוצות בסיכון גבוה ונמוך.ערך ה-AUC של כל דגם חושב והוצב גם כעקומה.אם העקומה מגיעה לנקודה הגבוהה ביותר המציינת את ערך ה-AUC המרבי, תהליך החישוב נעצר והמודל נחשב למועמד הטוב ביותר.נבנו דגמי עקומת ROC ל-1, 3 ו-5 שנים.ניתוחי רגרסיה חד משתנים ורב משתנים שימשו לבחינת ביצועי הניבוי העצמאיים של מודל הסיכון הפרוגנוסטי.
השתמש בשבעה כלים כדי לחקור את שיעורי חדירת תאי החיסון, כולל XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS ו-CIBERSORT.נתוני חדירת תאים חיסוניים הורדו ממסד הנתונים של TIMER2 (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3).ההבדל בתכולת התאים החודרים למערכת החיסון בין קבוצות הסיכון הגבוה והנמוך של המודל שנבנה נותח באמצעות מבחן Wilcoxon signed-rank, התוצאות מוצגות בגרף הריבועי.ניתוח מתאם ספירמן בוצע כדי לנתח את הקשר בין ערכי ציון הסיכון לתאים חודרים למערכת החיסון.מקדם המתאם המתקבל מוצג כסוכרייה על מקל.סף המובהקות נקבע על p < 0.05.ההליך בוצע באמצעות חבילת R ggplot2.כדי לבחון את הקשר בין המודל ורמות ביטוי הגנים הקשורות לקצב חדירת תאי החיסון, ביצענו את חבילת ggstatsplot והדמיית חלקת כינור.
כדי להעריך דפוסי טיפול קליניים בסרטן הלבלב, חישבנו את ה-IC50 של תרופות כימותרפיות נפוצות בקבוצת TCGA-PAAD.הבדלים בריכוזי חצי מעכבים (IC50) בין קבוצות בסיכון גבוה ונמוך הושוו באמצעות מבחן Wilcoxon signed-rank, והתוצאות מוצגות כ-boxplots שנוצרו באמצעות pRRophetic ו-ggplot2 ב-R. כל השיטות תואמות להנחיות ולנורמות הרלוונטיות.
זרימת העבודה של המחקר שלנו מוצגת באיור 1. בעזרת ניתוח מתאם בין lncRNAs וגנים הקשורים לחסינות, בחרנו 724 irlncRNAs עם p <0.01 ו-r > 0.4.לאחר מכן ניתחנו את ה-lncRNAs המבוטא דיפרנציאלי של GEPIA2 (איור 2A).סך של 223 irlncRNAs באו לידי ביטוי דיפרנציאלי בין אדנוקרצינומה של הלבלב לבין רקמת לבלב תקינה (|logFC| > 1, FDR < 0.05), בשם DEirlncRNAs.
בניית מודלים של סיכון חזוי.(א) חלקת הר געש של lncRNAs שבא לידי ביטוי דיפרנציאלי.(ב) התפלגות מקדמי לאסו עבור 20 זוגות DEirlncRNA.(ג) שונות סבירות חלקית של התפלגות מקדם LASSO.(ד) חלקת יער המציגה ניתוח רגרסיה חד משתנים של 20 זוגות DEirlncRNA.
לאחר מכן בנינו מטריצה של 0 או 1 על ידי זיווג של 223 DEirlncRNAs.בסך הכל זוהו 13,687 זוגות DEirlncRNA.לאחר ניתוח רגרסיה חד משתנים ולאסו, 20 זוגות DEirlncRNA נבדקו לבסוף לבניית מודל סיכון פרוגנוסטי (איור 2B-D).בהתבסס על התוצאות של לאסו וניתוח רגרסיה מרובה, חישבנו ציון סיכון עבור כל מטופל בקוהורט TCGA-PAAD (טבלה 1).בהתבסס על תוצאות ניתוח רגרסיה לאסו, חישבנו ציון סיכון עבור כל מטופל בקבוצת TCGA-PAAD.ה-AUC של עקומת ה-ROC היה 0.905 עבור חיזוי מודל הסיכון לשנה, 0.942 עבור חיזוי שנתיים ו-0.966 עבור חיזוי 3 שנים (איור 3A-B).קבענו ערך חיתוך אופטימלי של 3.105, ריבדנו את חולי קבוצת TCGA-PAAD לקבוצות בסיכון גבוה ונמוך, ותווינו את תוצאות ההישרדות והתפלגות ציוני הסיכון עבור כל מטופל (איור 3C-E).ניתוח קפלן-מאייר הראה כי ההישרדות של חולי PAAD בקבוצת הסיכון הגבוה הייתה נמוכה משמעותית מזו של חולים בקבוצת הסיכון הנמוך (p<0.001) (איור 3F).
תוקף מודלים של סיכון פרוגנוסטי.(א) ROC של מודל הסיכון הפרוגנוסטי.(ב) מודלים פרוגנוסטיים של ROC ל-1, 2 ו-3 שנים.(ג) ROC של מודל סיכון פרוגנוסטי.מציג את נקודת החיתוך האופטימלית.(DE) התפלגות מצב הישרדות (D) וציוני סיכון (E).(ו) ניתוח קפלן-מאייר של חולי PAAD בקבוצות בסיכון גבוה ונמוך.
עוד הערכנו הבדלים בציוני הסיכון לפי מאפיינים קליניים.עלילת הרצועה (איור 4A) מציגה את הקשר הכולל בין מאפיינים קליניים וציוני סיכון.בפרט, לחולים מבוגרים היו ציוני סיכון גבוהים יותר (איור 4B).בנוסף, לחולים בשלב II היו ציוני סיכון גבוהים יותר מאשר לחולים בשלב I (איור 4C).לגבי דרגת גידול בחולי PAAD, למטופלים בדרגה 3 היו ציוני סיכון גבוהים יותר ממטופלים בדרגה 1 ו-2 (איור 4D).עוד ביצענו ניתוחי רגרסיה חד משתנים ורב משתנים והדגמנו שציון הסיכון (p<0.001) וגיל (p=0.045) היו גורמים פרוגנוסטיים בלתי תלויים בחולים עם PAAD (איור 5A-B).עקומת ה-ROC הראתה שציון הסיכון היה עדיף על מאפיינים קליניים אחרים בניבוי הישרדות של 1, 2 ו-3 שנים של חולים עם PAAD (איור 5C-E).
מאפיינים קליניים של מודלים של סיכון פרוגנוסטי.היסטוגרמה (A) מציגה (B) גיל, (C) שלב הגידול, (D) דרגת גידול, ציון סיכון ומין של חולים בקבוצת TCGA-PAAD.**p < 0.01
ניתוח חזוי עצמאי של מודלים של סיכון פרוגנוסטי.(AB) ניתוחי רגרסיה חד משתנים (A) ורב משתנים (B) של מודלים פרוגנוסטיים ומאפיינים קליניים.(CE) ROC של 1, 2 ו-3 שנים עבור מודלים פרוגנוסטיים ומאפיינים קליניים
לכן, בדקנו את הקשר בין זמן וציוני סיכון.מצאנו שציון הסיכון בחולי PAAD נמצא בקורלציה הפוכה עם תאי CD8+ T ותאי NK (איור 6A), מה שמעיד על תפקוד חיסוני מדוכא בקבוצת הסיכון הגבוה.הערכנו גם את ההבדל בחדירת תאי מערכת החיסון בין קבוצות הסיכון הגבוה והנמוך ומצאנו את אותן תוצאות (איור 7).הייתה פחות חדירת תאי CD8+ T ותאי NK בקבוצת הסיכון הגבוה.בשנים האחרונות נעשה שימוש נרחב במעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICI) בטיפול בגידולים מוצקים.עם זאת, השימוש ב-ICIs בסרטן הלבלב הצליח לעיתים רחוקות.לכן, הערכנו את הביטוי של גנים של נקודת ביקורת חיסונית בקבוצות בסיכון גבוה ונמוך.מצאנו כי CTLA-4 ו-CD161 (KLRB1) באו לידי ביטוי יתר בקבוצת הסיכון הנמוך (איור 6B-G), מה שמצביע על כך שחולי PAAD בקבוצת הסיכון הנמוך עשויים להיות רגישים ל-ICI.
ניתוח מתאם של מודל סיכון פרוגנוסטי וחדירת תאי חיסון.(א) מתאם בין מודל סיכון פרוגנוסטי לחדירת תאי חיסון.(BG) מצביע על ביטוי גנים בקבוצות סיכון גבוה ונמוך.(HK) ערכי IC50 לתרופות ספציפיות נגד סרטן בקבוצות סיכון גבוה ונמוך.*p < 0.05, **p < 0.01, ns = לא מובהק
עוד הערכנו את הקשר בין ציוני סיכון ותרופות כימותרפיות נפוצות בקבוצת TCGA-PAAD.חיפשנו תרופות אנטי-סרטניות נפוצות בסרטן הלבלב וניתחנו הבדלים בערכי ה-IC50 שלהן בין קבוצות בסיכון גבוה ונמוך.התוצאות הראו שערך ה-IC50 של AZD.2281 (olaparib) היה גבוה יותר בקבוצת הסיכון הגבוה, מה שמצביע על כך שחולי PAAD בקבוצת הסיכון הגבוהים עשויים להיות עמידים לטיפול ב-AZD.2281 (איור 6H).בנוסף, ערכי ה-IC50 של paclitaxel, sorafenib ו-erlotinib היו נמוכים יותר בקבוצת הסיכון הגבוה (איור 6I-K).עוד זיהינו 34 תרופות אנטי-סרטניות עם ערכי IC50 גבוהים יותר בקבוצת הסיכון ו-34 תרופות אנטי-סרטניות עם ערכי IC50 נמוכים יותר בקבוצת הסיכון הגבוה (טבלה 2).
לא ניתן להכחיש כי lncRNAs, mRNAs ו-miRNAs קיימים באופן נרחב וממלאים תפקיד מכריע בהתפתחות סרטן.ישנן עדויות רבות התומכות בתפקיד החשוב של mRNA או miRNA בחיזוי ההישרדות הכוללת במספר סוגי סרטן.ללא ספק, מודלים פרוגנוסטיים רבים מבוססים גם על lncRNAs.לדוגמה, Luo et al.מחקרים הראו כי LINC01094 ממלא תפקיד מפתח בשגשוג PC וגרורות, וביטוי גבוה של LINC01094 מצביע על הישרדות לקויה של חולי סרטן הלבלב [16].המחקר שהוצג על ידי Lin et al.מחקרים הראו כי הורדת ויסות של lncRNA FLVCR1-AS1 קשורה לפרוגנוזה גרועה בחולי סרטן הלבלב [17].עם זאת, lncRNAs הקשורים לחסינות נדונים פחות יחסית במונחים של חיזוי הישרדות כוללת של חולי סרטן.לאחרונה, כמות גדולה של עבודה התמקדה בבניית מודלים של סיכון פרוגנוסטי כדי לחזות את הישרדותם של חולי סרטן ובכך להתאים את שיטות הטיפול [18, 19, 20].ישנה הכרה גוברת בתפקידם החשוב של הסתננות חיסונית בהתחלת סרטן, התקדמות ותגובה לטיפולים כגון כימותרפיה.מחקרים רבים אישרו שתאי חיסון חודרים לגידול ממלאים תפקיד קריטי בתגובה לכימותרפיה ציטוטוקסית [21, 22, 23].המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול היא גורם חשוב בהישרדות של חולי גידול [24, 25].אימונותרפיה, במיוחד טיפול ICI, נמצא בשימוש נרחב בטיפול בגידולים מוצקים [26].גנים הקשורים למערכת החיסון נמצאים בשימוש נרחב לבניית מודלים של סיכון פרוגנוסטי.לדוגמה, Su et al.מודל הסיכון הפרוגנוסטי הקשור למערכת החיסון מבוסס על גנים מקודדי חלבון כדי לחזות את הפרוגנוזה של חולות סרטן השחלות [27].גנים לא מקודדים כגון lncRNAs מתאימים גם לבניית מודלים של סיכון פרוגנוסטי [28, 29, 30].Luo וחב' בדקו ארבעה lncRNAs הקשורים למערכת החיסון ובנו מודל חיזוי לסיכון לסרטן צוואר הרחם [31].חאן ואחרים.סה"כ זוהו 32 תמלילים בעלי ביטוי דיפרנציאלי, ועל בסיס זה הוקם מודל חיזוי עם 5 תמלילים משמעותיים, שהוצע ככלי מומלץ ביותר לניבוי דחייה חריפה שהוכחה בביופסיה לאחר השתלת כליה [32].
רוב המודלים הללו מבוססים על רמות ביטוי גנים, או גנים מקודדי חלבון או גנים שאינם מקודדים.עם זאת, לאותו גן יכולים להיות ערכי ביטוי שונים בגנומים שונים, בפורמטים שונים של נתונים ובמטופלים שונים, מה שמוביל לאומדנים לא יציבים במודלים חזויים.במחקר זה, בנינו מודל סביר עם שני זוגות של lncRNAs, ללא תלות בערכי הביטוי המדויקים.
במחקר זה, זיהינו irlncRNA לראשונה באמצעות ניתוח מתאם עם גנים הקשורים לחסינות.סקרנו 223 DEirlncRNAs על ידי הכלאה עם lncRNAs שבא לידי ביטוי דיפרנציאלי.שנית, בנינו מטריצה של 0 או 1 המבוססת על שיטת הזיווג DEirlncRNA שפורסמה [31].לאחר מכן ביצענו ניתוחי רגרסיה חד משתנים ולאסו כדי לזהות צמדי DEirlncRNA פרוגנוסטיים ולבנות מודל סיכון ניבוי.עוד ניתחנו את הקשר בין ציוני סיכון ומאפיינים קליניים בחולים עם PAAD.מצאנו שמודל הסיכון הפרוגנוסטי שלנו, כגורם פרוגנוסטי עצמאי בחולי PAAD, יכול להבדיל ביעילות בין חולים בדרגה גבוהה לחולים בדרגה נמוכה ובין חולים בדרגה גבוהה לחולים בדרגה נמוכה.בנוסף, ערכי ה-AUC של עקומת ה-ROC של מודל הסיכון הפרוגנוסטי היו 0.905 לתחזית לשנה, 0.942 לתחזית לשנתיים ו-0.966 לתחזית ל-3 שנים.
חוקרים דיווחו שחולים עם חדירת תאי T CD8+ גבוהה יותר היו רגישים יותר לטיפול ב-ICI [33].עלייה בתכולת תאים ציטוטוקסיים, תאי CD56 NK, תאי NK ותאי CD8+ T במיקרו-סביבה החיסונית של הגידול עשויה להיות אחת הסיבות להשפעה מדכאת הגידול [34].מחקרים קודמים הראו שרמות גבוהות יותר של CD4(+) T ו-CD8(+) T חודרות לגידול היו קשורות באופן מובהק להישרדות ארוכה יותר [35].חדירת תאי T CD8 לקויה, עומס ניאו-אנטיגן נמוך ומיקרו-סביבה של גידול מדכא חיסון גבוה מובילים לחוסר תגובה לטיפול ב-ICI [36].מצאנו שציון הסיכון נמצא בקורלציה שלילית עם תאי CD8+ T ותאי NK, מה שמצביע על כך שחולים עם ציוני סיכון גבוהים עשויים שלא להתאים לטיפול ב-ICI ויש להם פרוגנוזה גרועה יותר.
CD161 הוא סמן של תאי רוצח טבעי (NK).תאי T שהועברו על ידי CD8+CD161+ CAR מתווכים יעילות אנטי-גידולית משופרת in vivo במודלים של קסנושתלים של אדנוקרצינומה של אדנוקרצינומה בלבלב HER2+ [37].מעכבי נקודת ביקורת חיסונית מכוונים למסלולי חלבון 4 (CTLA-4) הקשורים לימפוציטים T ציטוטוקסיים וחלבון מוות תאי מתוכנת 1 (PD-1)/ליגנד תאי מתוכנת 1 (PD-L1) ויש להם פוטנציאל רב בתחומים רבים.הביטוי של CTLA-4 ו-CD161 (KLRB1) נמוך יותר בקבוצות בסיכון גבוה, מה שמצביע עוד יותר על כך שחולים עם ציוני סיכון גבוהים עשויים שלא להיות כשירים לטיפול ב-ICI.[38]
כדי למצוא אפשרויות טיפול המתאימות לחולים בסיכון גבוה, ניתחנו תרופות שונות נגד סרטן ומצאנו ש-paclitaxel, sorafenib ו-erlotinib, שנמצאים בשימוש נרחב בחולים עם PAAD, עשויים להתאים לחולים בסיכון גבוה עם PAAD.[33].Zhang וחב' מצאו שמוטציות בכל נתיב תגובת נזק ל-DNA (DDR) עלולות להוביל לפרוגנוזה גרועה בחולי סרטן הערמונית [39].ניסוי ה-Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing (POLO) הראה שטיפול תחזוקה עם olaparib האריך הישרדות ללא התקדמות בהשוואה לפלסבו לאחר כימותרפיה מבוססת-פלטינה קו ראשון בחולים עם אדנוקרצינומה של הלבלב ומוטציות BRCA1/2 של קו הנבט [40].זה מספק אופטימיות משמעותית לכך שתוצאות הטיפול ישתפרו באופן משמעותי בתת-קבוצה זו של מטופלים.במחקר זה, ערך ה-IC50 של AZD.2281 (olaparib) היה גבוה יותר בקבוצת הסיכון הגבוה, מה שמצביע על כך שחולי PAAD בקבוצת הסיכון הגבוהים עשויים להיות עמידים לטיפול ב-AZD.2281.
מודלי החיזוי במחקר זה מייצרים תוצאות חיזוי טובות, אך הם מבוססים על תחזיות אנליטיות.כיצד לאשר את התוצאות הללו עם נתונים קליניים היא שאלה חשובה.אולטרסאונד של שאיבת מחט עדינה אנדוסקופית (EUS-FNA) הפכה לשיטה הכרחית לאבחון נגעים בלבלב מוצקים וחוץ לבלב עם רגישות של 85% וסגוליות של 98% [41].הופעתה של מחטים של ביופסיה עדינה של EUS (EUS-FNB) מבוססת בעיקר על יתרונות נתפסים על פני FNA, כגון דיוק אבחון גבוה יותר, השגת דגימות המשמרות מבנה היסטולוגי, ובכך יצירת רקמה חיסונית שהיא קריטית לאבחנות מסוימות.צביעה מיוחדת [42].סקירה שיטתית של הספרות אישרה שמחטי FNB (במיוחד 22G) מדגימות את היעילות הגבוהה ביותר בקצירת רקמות ממוניות לבלב [43].מבחינה קלינית, רק מספר קטן של חולים מתאימים לניתוח רדיקלי, ולרוב החולים יש גידולים בלתי ניתנים לניתוח בזמן האבחון הראשוני.בפרקטיקה הקלינית, רק חלק קטן מהחולים מתאימים לניתוח רדיקלי מכיוון שלרוב החולים יש גידולים בלתי ניתנים לניתוח בזמן האבחון הראשוני.לאחר אישור פתולוגי על ידי EUS-FNB ושיטות אחרות, בדרך כלל נבחר טיפול סטנדרטי לא ניתוחי כגון כימותרפיה.תוכנית המחקר שלאחר מכן היא לבדוק את המודל הפרוגנוסטי של מחקר זה בקבוצות ניתוחיות ולא ניתוחיות באמצעות ניתוח רטרוספקטיבי.
בסך הכל, המחקר שלנו הקים מודל סיכון פרוגנוסטי חדש המבוסס על irlncRNA מזווג, שהראה ערך פרוגנוסטי מבטיח בחולים עם סרטן הלבלב.מודל הסיכון הפרוגנוסטי שלנו עשוי לעזור להבדיל בין חולים עם PAAD המתאימים לטיפול רפואי.
מערכי הנתונים שבהם נעשה שימוש ונותחו במחקר הנוכחי זמינים מהמחבר המקביל לפי בקשה סבירה.
Sui Wen, Gong X, Zhuang Y. התפקיד המתווך של מסוגלות עצמית בוויסות רגשי של רגשות שליליים במהלך מגיפת COVID-19: מחקר חתך.Int J Ment Health Nurs [מאמר בכתב עת].2021 06/01/2021;30(3):759–71.
Sui Wen, Gong X, Qiao X, Zhang L, Cheng J, Dong J, et al.דעות בני משפחה על קבלת החלטות חלופית ביחידות לטיפול נמרץ: סקירה שיטתית.INT J NURS STUD [כתבה במגזין;סקירה].2023 01/01/2023;137:104391.
Vincent A, Herman J, Schulich R, Hruban RH, Goggins M. סרטן הלבלב.אִזְמֵל.[מאמר בכתב עת;תמיכה במחקר, NIH, חוץ מוראלי;תמיכה במחקר, ממשלה מחוץ לארה"ב;סקירה].2011 13/08/2011;378(9791):607–20.
Ilic M, Ilic I. אפידמיולוגיה של סרטן הלבלב.World Journal of Gastroenterology.[כתבה בכתב העת, סקירה].2016 28/11/2016;22(44):9694–705.
Liu X, Chen B, Chen J, Sun S. נומוגרמה חדשה הקשורה ל-tp53 לניבוי הישרדות כוללת בחולים עם סרטן הלבלב.BMC Cancer [מאמר בכתב עת].2021 31-03-2021;21(1):335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. השפעת טיפול ממוקד פתרון על עייפות הקשורה לסרטן בחולי סרטן המעי הגס המקבלים כימותרפיה: מחקר אקראי מבוקר.אחות סרטן.[מאמר בכתב עת;ניסוי אקראי מבוקר;המחקר נתמך על ידי ממשלה מחוץ לארצות הברית].2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Zhang Cheng, Zheng Wen, Lu Y, Shan L, Xu Dong, Pan Y, ועוד.רמות אנטיגן קרצינואמבריוני לאחר ניתוח (CEA) מנבאות את התוצאה לאחר כריתת סרטן המעי הגס בחולים עם רמות CEA תקינות לפני הניתוח.המרכז לחקר סרטן מתורגמי.[מאמר בכתב עת].2020 01.01.2020;9(1):111–8.
Hong Wen, Liang Li, Gu Yu, Qi Zi, Qiu Hua, Yang X, ועוד.lncRNAs הקשורים למערכת החיסון מייצרים חתימות חדשות ומנבאות את הנוף החיסוני של קרצינומה כבדית אנושית.Mol Ther חומצות גרעין [מאמר בכתב העת].2020 2020-12-04;22:937 – 47.
Toffey RJ, Zhu Y., Schulich RD אימונותרפיה לסרטן הלבלב: מחסומים ופריצות דרך.Ann Gastrointestinal Surgeon [מאמר בכתב העת;סקירה].2018 07/01/2018;2(4):274–81.
Hull R, Mbita Z, Dlamini Z. ארוכים שאינם מקודדים RNAs (LncRNAs), גנומיקת גידול ויראלית ואירועי שחבור חריגים: השלכות טיפוליות.AM J CANCER RES [מאמר בכתב העת;סקירה].2021 20/01/2021;11(3):866–83.
Wang J, Chen P, Zhang Y, Ding J, Yang Y, Li H. 11-זיהוי חתימות lncRNA הקשורות לפרוגנוזה של סרטן רירית הרחם.הישגי המדע [כתבה במגזין].2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Jiang S, Ren H, Liu S, Lu Z, Xu A, Qin S, et al.ניתוח מקיף של גנים פרוגנוסטיים של חלבון קושר RNA ומועמדים לתרופות בקרצינומה של תאי כליה פפילריים.pregen.[מאמר בכתב עת].2021 20/01/2021;12:627508.
Li X, Chen J, Yu Q, Huang X, Liu Z, Wang X, et al.מאפיינים של RNA ארוך שאינו מקודד הקשור לאוטופגיה מנבאים פרוגנוזה של סרטן השד.pregen.[מאמר בכתב עת].2021 20/01/2021;12:569318.
Zhou M, Zhang Z, Zhao X, Bao S, Cheng L, Sun J. חתימת שישה lncRNA הקשורה למערכת החיסון משפרת את הפרוגנוזה ב-glioblastoma multiforme.MOL נוירוביולוגיה.[מאמר בכתב עת].2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
Wu B, Wang Q, Fei J, Bao Y, Wang X, Song Z, et al.חתימת tri-lncRNA חדשה מנבאת הישרדות של חולים עם סרטן הלבלב.נציגי אונקול.[מאמר בכתב עת].2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. LINC01094 מקדם התקדמות סרטן הלבלב על ידי ויסות ביטוי LIN28B ומסלול PI3K/AKT דרך miR-577 ספוג.Mol Therapeutics - חומצות גרעין.2021;26:523–35.
Lin J, Zhai X, Zou S, Xu Z, Zhang J, Jiang L, et al.משוב חיובי בין lncRNA FLVCR1-AS1 ו- KLF10 עשוי לעכב את התקדמות סרטן הלבלב דרך מסלול PTEN/AKT.J EXP Clin Cancer Res.2021;40(1).
Zhou X, Liu X, Zeng X, Wu D, Liu L. זיהוי של שלושה עשר גנים המנבאים הישרדות כוללת בקרצינומה של הכבד.Biosci Rep [מאמר בכתב עת].2021 04/09/2021.
זמן פרסום: 22 בספטמבר 2023