מהו CAR-T (תא T Receptor Antigen Chimeric)?
ראשית, בואו נסתכל על מערכת החיסון האנושית.
מערכת החיסון מורכבת מרשת של תאים, רקמות ואיברים שפועלים יחדלהגן על הגוף.אחד התאים החשובים המעורבים הם תאי דם לבנים, הנקראים גם לויקוציטים,שמגיעים בשני סוגים בסיסיים המשלבים לחפש ולהשמיד אורגניזמים גורמי מחלות אוחומרים.
שני הסוגים הבסיסיים של לויקוציטים הם:
פגוציטים, תאים לועסים אורגניזמים פולשים.
לימפוציטים, תאים המאפשרים לגוף לזכור ולזהות פולשים קודמים ולעזורהגוף הורס אותם.
מספר תאים שונים נחשבים לפגוציטים.הסוג הנפוץ ביותר הוא נויטרופיל,שנלחם בעיקר בחיידקים.אם הרופאים מודאגים מזיהום חיידקי, הם עשויים להזמיןבדיקת דם כדי לראות אם למטופל יש מספר מוגבר של נויטרופילים שנגרמו כתוצאה מהזיהום.
לסוגים אחרים של פגוציטים יש תפקידים משלהם לוודא שהגוף מגיב כראוילסוג מסוים של פולשים.
שני סוגי הלימפוציטים הם לימפוציטים B ולימפוציטים T.לימפוציטים מתחיליםבמח העצם או להישאר שם ולהתבגר לתאי B, או שהם עוזבים לתימוסבלוטה, שם הם מבשילים לתאי T.לימפוציטים B ולימפוציטים T יש נפרדיםתפקידים: לימפוציטים B הם כמו מערכת המודיעין הצבאית של הגוף, המחפשים את שלהםמטרות ושליחת הגנות לנעול עליהן.תאי T הם כמו החיילים, הורסים אתפולשים שמערכת המודיעין זיהתה.
טכנולוגיית תאי T של קולטן אנטיגן כימרי (CAR): היא סוג של תאי מאמץאימונותרפיה (ACI).תא T של החולה מבטא CAR באמצעות שחזור גנטיטכנולוגיה, אשר הופכת את תאי ה-T effector לממוקדים, קטלניים ומתמשכים יותרתאי חיסון קונבנציונליים, ויכולים להתגבר על מיקרו-סביבה מדכא חיסון מקומי שלגידול ושבירת סבילות חיסונית של המארח.זהו טיפול ספציפי נגד גידולים של תאי חיסון.
העיקרון של CART הוא להוציא את "הגרסה הרגילה" של תאי ה-T החיסונים של המטופל עצמוולהמשיך בהנדסת גנים, להרכיב במבחנה למטרות ספציפיות לגידולים גדוליםנשק אנטי-אישי "קולטן אנטיגן כימרי (CAR)", ולאחר מכן להחדיר את תאי ה-T שהשתנובחזרה לגופו של המטופל, קולטני תאים שהשתנו חדשים יהיו כמו התקנת מערכת מכ"ם,המסוגל להנחות את תאי ה-T לאתר ולהרוס תאים סרטניים.
היתרון של CART ב-BPIH
בשל ההבדלים במבנה של תחום האותות התוך תאי, CAR פיתחה ארבעהדורות.אנו משתמשים ב-CART מהדור האחרון.
1stדור: היה רק מרכיב אות תוך תאי אחד ועיכוב הגידולההשפעה הייתה גרועה.
2ndדור: נוספה מולקולה מעוררת שיתוף על בסיס הדור הראשון, וה-יכולתם של תאי T להרוג גידולים השתפרה.
3rdדור: מבוסס על הדור השני של CAR, היכולת של תאי T לעכב גידולהתפשטות וקידום אפופטוזיס השתפרו משמעותית.
4thדור: תאי CAR-T יכולים להיות מעורבים בפינוי אוכלוסיית תאי הגידול על ידיהפעלת גורם השעתוק במורד הזרם NFAT כדי לגרום לאינטרלוקין-12 לאחר CARמזהה את אנטיגן המטרה.
| דוֹר | גְרִיָה גורם | תכונה |
| 1st | CD3ζ | הפעלת תאי T ספציפיים, תא T ציטוטוקסי, אך לא הצליחה להתרבות ולהישרדות בתוך הגוף. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | הוסף קוסטימולטור, שפר את רעילות התא, יכולת התפשטות מוגבלת. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | הוסף 2 קוסטימולטורים, שפריכולת התפשטות ורעילות. |
| 4th | גן התאבדות/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | שלב גן התאבדות, הבטא גורם חיסוני ואמצעי בקרה מדויקים אחרים. |
הליך טיפול
1) בידוד תאי דם לבנים: תאי T של החולה מבודדים מהדם ההיקפי.
2) הפעלת תאי T: חרוזים מגנטיים (תאים דנדריטים מלאכותיים) המצופים בנוגדנים הםמשמש להפעלת תאי T.
3) טרנספקציה: תאי T מהונדסים גנטית לבטא CAR במבחנה.
4) הגברה: תאי T מהונדסים גנטית מוגברים במבחנה.
5) כימותרפיה: החולה מטופל מראש בכימותרפיה לפני הזרקת תאי T מחדש.
6) עירוי מחדש: תאי T מהונדסים גנטית מחדירים חזרה למטופל.
אינדיקציות
אינדיקציות עבור CAR-T
מערכת הנשימה: סרטן ריאות (סרטן תאים קטנים, קרצינומה של תאי קשקש,אדנוקרצינומה), סרטן האף-לוע וכו'.
מערכת העיכול: סרטן כבד, קיבה ומעי הגס וכו'.
מערכת השתן: קרצינומה של כליות ואדרנל וסרטן גרורתי וכו'.
מערכת הדם: לוקמיה לימפובלסטית חריפה וכרונית (לימפומה Tלא נכלל) וכו'.
סרטן אחר: מלנומה ממאירה, סרטן השד, הערמונית והלשון וכו'.
ניתוח להסרת הנגע הראשוני, אך החסינות נמוכה, וההחלמה איטית.
גידולים עם גרורות נרחבות שלא יכלו להמשיך בניתוח.
תופעת הלוואי של כימותרפיה והקרנות היא גדולה או לא רגישה לכימותרפיה והקרנות.
מניעת הישנות הגידול לאחר ניתוח, כימותרפיה והקרנות.
יתרונות
1) תאי CAR T ממוקדים מאוד ויכולים להרוג תאי גידול עם סגוליות אנטיגן בצורה יעילה יותר.
2) טיפול בתאי CAR-T דורש פחות זמן.CAR T דורש את פרק הזמן הקצר ביותר להתרבות תאי T מכיוון שהוא דורש פחות תאים תחת אותה אפקט טיפול.ניתן לקצר את מחזור התרבית במבחנה לשבועיים, מה שהפחית במידה רבה את זמן ההמתנה.
3) CAR יכול לזהות לא רק אנטיגנים פפטידים, אלא גם אנטיגנים של סוכר ושומנים, ולהרחיב את טווח היעד של אנטיגנים של הגידול.טיפול ב-CAR T אינו מוגבל גם על ידי אנטיגנים חלבוניים של תאי גידול.CAR T יכול להשתמש באנטיגנים שאינם חלבוניים של סוכר וליפידים של תאי גידול כדי לזהות אנטיגנים במספר ממדים.
4) ל-CAR-T יש יכולת שחזור רחבה מסוימת - ספקטרום.מכיוון שאתרים מסוימים מתבטאים במספר תאי גידול, כגון EGFR, ניתן להשתמש בגן CAR לאנטיגן זה באופן נרחב לאחר בנייתו.
5) לתאי CAR T יש תפקוד זיכרון חיסוני ויכולים לשרוד בגוף לאורך זמן.יש לזה משמעות קלינית גדולה למנוע הישנות הגידול.